Авастин

Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Авастин^® (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным VEGF и нейтрализует его. Авастин^® ингибирует VEGF с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин^® в различных дозах (0,1–10 мг/кг каждую неделю; 3–20 мг/кг каждые 2 или 3 нед; 5 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед) у пациентов с различными сóлидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин^® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (V_с) и длительным T_1/2, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2–3 нед.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение

V_с составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (V_р) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом веса у мужчин V_с на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба, его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T_1/2.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин.

После коррекции дозы с учетом веса у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели T_1/2 для женщин составляет 18 дней, а для мужчин — 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки. Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;

местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе таксанов;

распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a;

глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы.

Метастатический колоректальный рак

Авастин^® в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и лейковорином (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление препарата Авастин^® к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа на лечение и продолжительность ответа на лечение.

При назначении препарата Авастин^® (5 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с фторурацилом (ФУ) и лейковорином (ЛВ) (ФУ/ЛВ) в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом отмечены: более высокая частота объективного ответа на лечение, статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования и тенденция к увеличению периода выживания по сравнению с назначением только химиотерапии ФУ/ЛВ.

При назначении препарата Авастин^® (7,5 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с капецитабином перорально и оксалиплатином в/в (XELOX) или при назначении препарата Авастин^® (5 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с лейковорином и фторурацилом болюсно, а затем фторурацилом инфузионно и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) отмечено статистически значимое увеличение периода выживания без прогрессирования по сравнению с назначением только химиотерапии. Авастин^® в комбинации с XELOX и Авастин^® в комбинации с FOLFOX-4 обладают эквивалентными показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

При назначении препарата Авастин^® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с лейковорином и фторурацилом болюсно, а затем фторурацилом инфузионно и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) пациентам, ранее получавшим терапию (вторая линия терапии), с распространенным колоректальным раком, отмечено статистически значимое увеличение общей выживаемости, выживания без прогрессирования и более высокая частота объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

Авастин^® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с паклитакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Авастин^® (7,5 или 15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с доцетакселом в качестве первой линии терапии у пациентов HER2-негативным метастатическим или местно рецидивирующим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни, статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Авастин^® (15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (карбоплатин и паклитаксел в/в) в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает общую выживаемость, период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Авастин^® (7,5 или 15 мг/кг каждые 3 нед) дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (цисплатин и гемцитабин в/в) в качестве первой линии терапии у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Авастин^® (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с интерфероном альфа-2а (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в качестве первой линии терапии у пациентов с распространенным и/или метастатическим почечноклеточным раком статистически значимо увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением только интерферона альфа-2а.

Комбинация препарата Авастин^® с интерфероном альфа-2а приводит к снижению риска смерти на 22% по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2а.

Снижение дозы интерферона, вводимого 3 раза в неделю, с 9 до 6 или 3 млн МЕ при применении в комбинации с препаратом Авастин^® не привело к снижению эффективности комбинированной терапии согласно показателям беcсобытийной выживаемости.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности)

При монотерапии препаратом Авастин^® (10 мг/кг каждые 2 нед) пациентов (n=85) с глиобластомой с первым или вторым рецидивом после проведения лучевой терапии (закончившейся как минимум за 8 нед до начала терапии препаратом Авастин^®) и терапии темозоломидом 6-месячный период выживаемости без прогрессирования достигнут у 42,6% пациентов, частота объективного ответа составила 28,2%, медиана выживаемости без прогрессирования — 4,2 мес, медиана продолжительности объективного ответа — 5,6 мес, медиана показателя общей выживаемости — 9,3 мес. При применении препарата Авастин^® в сочетании с иринотеканом у аналогичной группы пациентов (n=82) 6-месячный период выживаемости без прогрессирования достигнут у 50,3% пациентов, частота объективного ответа составила 37,8%, медиана выживаемости без прогрессирования — 5,6 мес, медиана продолжительности объективного ответа — 4,3 мес, медиана показателя общей выживаемости составила 8,8 мес.

Авастин^® вводят только в/в капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Авастин^®разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин^® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ)

10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Авастин^® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии — 6 циклов), далее прием препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

— 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;

— 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) 

10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети и подростки. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Авастин^® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре 2–8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при температуре от 2–30 °C в 0,9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

артериальная гипертензия;

артериальная тромбоэмболия в анамнезе;

возраст старше 65 лет;

венозная тромбоэмболия;

при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, желудочно-кишечной перфорации (в анамнезе);

клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе;

нейтропения;

протеинурия;

врожденный геморрагический диатез;

приобретенная коагулопатия;

прием высоких доз антикоагулянтов;

синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших Авастин^®, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречающиеся у пациентов, получавших только Авастин^® или комбинированное лечение с химиотерапией по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1–<10%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, ректальное кровотечение, стоматит, анорексия; часто — перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.

Со стороны органов дыхания: очень часто — ринит, одышка, носовое кровотечение; часто — легочная тромбоэмболия, гипоксия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; часто — инсульт, синкопе, сонливость.

Со стороны системы зрения: очень часто — нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — инфекция мочевыводящих путей.

Местные реакции: очень часто — боль в месте введения препарата.

Прочие: очень часто — астения, повышенная усталость, повышение температуры тела; часто — заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.

Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин^® с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Постмаркетинговое наблюдение

Co стороны нервной системы: очень редко — гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).

Со стороны органов дыхания: часто — дисфония; перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна).

Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 нед в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль высокой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин^®

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин^® при совместном применении с химиотерапией. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин^® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин/доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние препарата Авастин^® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Авастин^® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.

Достоверных данных о влиянии препарата Авастин^® на фармакокинетику гемцитабина нет.

При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и препарата Авастин^® увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

При применении препарата Авастин^® (10 мг/кг 1 раз в 2 нед) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз). Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность препарата Авастин^® в комбинации с лучевой терапией не установлена.

Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Лечение препаратом Авастин^® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные (у 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин^®). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков наличия свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин^® не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин^® пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин^® следует прекратить.

При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0,1–<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 мес терапии препаратом Авастин^®, но возможно как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин^® следует отменить. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене препарата Авастин^® решается индивидуально.

У пациентов, получающих Авастин^®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно, связанных с опухолью. Авастин^® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени тяжести при приеме препарата Авастин^® по всем показаниям составляет 0,4–5,0%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать Авастин^®.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения в ЖКТ, связанные с опухолью (в т.ч. ректальное кровотечение и мелена).

Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей, включающие случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой.

Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин^® в случае возникновения внутричерепного кровотечения.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин^® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин^® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.

У пациентов, получавших Авастин^®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов.

Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Авастин^® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин^® до достижения нормализации АД. В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Прием препарата Авастин^® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин^®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин^® у таких пациентов не установлена.

При терапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3,8%.

При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин^®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения препаратом Авастин^® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2,8 до 17,3%. Терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении препарата Авастин^® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин^®.

Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ЗСН, потребовавшая терапии или госпитализации.

В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития ЗСН, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксичная терапия.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин^® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием ЗСН в анамнезе.